今天星友"勁杵"將藉由導讀一篇很有意思的論文 - 藥物誘導的氨基酸癌症治療策略(Drug-induced amino acid deprivation as strategy for cancer therapy)來帶領我們認識ADI-PEG 20的藥理基礎。

 

論文作者任職香港大學醫學院,研究方向是聚乙二醇化精氨酸酶的藥物開發,算是ADI-PEG 20的競爭對手吧。研究還在初期階段,但是藉由兢爭對手的眼中來看看精氨酸與ADI-PEG 20,也是一個有趣的視角。
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背景說明:
與正常細胞組織相較,癌細胞更需要經由增強ㄧ些代謝流程來提高營養成份的供應量,以支持癌細胞之不斷增生。而利用癌細胞的營養缺陷,透過抑制這些代謝流程來阻絕癌細胞的營養供應,讓癌細胞饑餓凋亡則是近年來癌症治療的新希望。

 

癌症需要的營養成份種類很多,但要作為癌症治療的靶點,必需是針對癌細胞特有的營養缺陷,阻絕癌細胞這種營養的供應,而正常的細胞組織不受影響。

 

能夠以這樣的條件發展成癌症治療新藥的,以目前的醫學研究進展及市況來看,主要是針對癌細胞的三種必需氨基酸的營養缺陷來設計,這三種氨基酸為:
1.    谷氨酰胺、
2.    天冬酰胺、
3.    精氨酸。

 


谷氨酰胺(Glutamine,亦被稱作麩醯胺酸)治療發展:
谷氨酰胺是人體中的重要氨基酸,它是合成DNA的基質之一,可以在人體細胞內合成也可從食物中攝取。

 

谷氨酰胺的主要功能在合成蛋白質扮演重要角色,是腸道細胞的主要能量來源,並且是快速分裂的免疫細胞的前導物質,故可增強免疫力。它也關係著在腎臟中的酸鹼值平衡,更是腦細胞的替代能量來源。

 

癌細胞需要增強谷氨酰胺的分解(將谷氨酰胺轉化為谷氨酸)來取得足夠的養份供應,這表明谷氨酰胺是癌細胞非常重要的營養素。癌細胞透過糖酵分解(Warburg)與谷氨酰胺的代謝分解,為癌細胞提供能量。在癌細胞中,谷氨酰胺與葡萄糖對能量供應之作用同等重要。

 

當細胞發生癌變時,它們的代謝以非常不同於正常細胞的方式發生改變,癌細胞對谷氨酰胺的需求變成大量成癮。谷氨酰胺的代謝不只提供癌細胞能量,也攸關著癌細胞的分裂增生,癌細胞對谷氨酰胺的依賴遠遠超過正常的細胞組織對谷氨酰胺的需求。


因此,理論上若能設計出ㄧ個阻撓谷氨酰胺代謝途徑的藥物,就能阻絕癌細胞的能量及營養供應,但對正常細胞組織卻不會有太嚴重之影響。

 

目前針對谷氨酰胺代謝途徑阻撓的治癌療法可分為三種,
1.    谷氨酰胺消除劑(耗解谷氨酰胺,從原料本身下手),
2.    谷氨酰胺酶抑制劑(谷氨酰胺酶可分解谷氨酰胺,是谷氨酰胺代謝途徑的關鍵點,抑制谷氨酰胺酶,可抑制谷氨酰胺代謝),
3.    抑制谷氨酰胺之輸送運轉(如抑制癌細胞對谷氨酰胺之吸收)。

 

谷氨酰胺消除劑固然可以耗解谷氨酰胺饑餓癌細胞,但由於谷氨酰胺之供應攸關免疫系統之活性,而且因為正常細胞組織對谷氨酰胺也有ㄧ定程度的需求,因此耗解谷氨酰胺也會降低免疫系統之活性與產生ㄧ些副作用。

 

因此,目前最常見的新藥設計是以谷氨酰胺酶抑制劑為主流,例如 Calithera Bosciences 的CB-839就是ㄧ種以谷氨酰胺酶作為靶點的新藥設計。

 

由於抑制谷氨酰胺分解會累積大量谷氨酰胺,因此可以提高免疫系統之活性,而在關鍵點阻斷谷氨酰胺的代謝,會讓癌細胞無法透過谷氨酰胺代謝途徑獲取足夠之養份,癌細胞會因饑餓而凋亡。

 

由於谷氨酰胺代謝也是正常細胞組織取得能量的機制,因此對谷氨酰胺代謝阻撓也會對正常細胞組織造成一些副作用。而且谷氨酰胺酶抑制劑會產生抗藥性的問題,ㄧ是使用谷氨酰胺酶抑制劑ㄧ段時間後會誘發GLS基因突,變導致谷氨酰胺酶抑制劑失去功效;另外一個抗藥性機制則是當癌細胞一直處於低谷氨酰胺代謝而造成養份不足時,天冬酰胺會成為癌細胞另外一個外源替代,在谷氨酰胺代謝不良而造成癌細胞饑餓時,調節癌細胞之營養依賴,而抑制癌細胞之凋亡。

 

目前谷氨酰胺酶抑制劑的新藥開發還處於初步發展階段,大部分都是動物模型試驗及少數的初期臨床試驗。

 

而以抑制谷氨酰胺酶輸送運轉的癌症治療方法則需要較大的劑量才能產生作用,而這樣的劑量會產生嚴重的副作用,目前是無法真正使用在癌症治療上。

 


天冬酰胺(Asparagine,簡稱為Asn或N)治療發展:
天冬酰胺是正常人體細胞的重要氨基酸,人體細胞可以自行合成天冬酰胺,也可以從食物中攝取。

 

天冬酰胺在神經內分泌組織中可作為神經傳遞物質,幫助神經系統維持適當情緒的作用,有時還有助於預防對聲音和觸覺的過度敏感。這種氨基酸還有助於抵御疲勞。

 

由於天冬酰胺在蛋白質合成中扮演重要角色,因此也是癌細胞分裂增生的重要營養成份;另外,天冬酰胺可抑制谷氨酰胺飢餓所誘導的癌細胞凋亡。

 

在一些癌細胞中,用於從天冬氨酸合成天冬酰胺的ASNS酶的表達度過低,或者甚至不存在,這樣的癌細胞會需要天冬酰胺的外部來源(從環境中攝取)。因為癌細胞的營養缺陷使得天冬酰胺代謝途徑阻撓有機會可以成藥。

 

針對這些缺乏ASNS酶的癌細胞,可以耗解血液裡的天冬酰胺,阻斷癌細胞天冬酰胺外源來饑餓癌細胞使其凋亡。

 

對於治療癌症的天冬酰胺代謝抑制的研究可以追溯到四十年前,然而,即使到今天,這種耗解天冬酰胺的饑餓療法似乎僅在治療選定的血液惡性腫瘤方面具有臨床益處。

 

它雖然可以緩解血液惡性腫瘤,但ㄧ段時間後卻依然還會再復發。另外,這樣的療法會產生嚴重的副作用,還有藥劑半衰期過短及抗藥性問題,很多問題都有待進一步解決。

 


精氨酸治療發展:
有關精氨酸之作用及利用癌細胞在精氨酸營養缺陷所發展的癌症治療方法,在另ㄧ篇關於精氨酸的文章已有詳細說明(請參閱
精氨酸與相關癌症藥物的競爭態勢)。

 

精氨酸代謝可以說是細胞諸多代謝循環的樞鈕。

 

ㄧ些臨床研究結果顯示,耗解癌細胞之精氨酸供應可能會抑制糖酵分解(Warburg effect)、抑制谷氨酰胺代謝及影響天冬酰胺之合成、阻撓癌細胞之能量與養分取得加速癌細胞凋亡。

 

所以在氨基酸剝奪作為癌症治療策略中,從阻撓精氨酸代謝這個中樞下手更能收ㄧ石多鳥之效。

 

目前開發中的藥物主要是以耗解血液精氨酸來阻斷缺乏ASS酶的癌細胞取得精氨酸外源,讓癌細胞饑餓而凋亡為主,這些藥劑主要可分為三種:
1.    精氨酸脫亞氨酶(ADI)、
2.    精氨酸水解酶(ARG)、及
3.    精氨酸脫羧酶(ADC),

 

其中ADC由於半衰期過短,而且還處在研究的初期,要發展成癌症治療用藥還不夠成熟。而ADI與ARG兩者之競爭分析,在之前精氨酸那篇文章已有討論,ADI在癌細胞與正常細胞有對比強烈的不同作用,因此只會饑餓癌細胞不影響正常細胞,這是ADI設計巧妙之處,遠比ARG更具優勢與前景。

 

以ADI來治療癌症,臨床研究顯示療效顯著,已具備作為癌症治療新藥的潛力。而ADI跟其它癌症治療用藥ㄧ樣,都會遭遇不同機制引起的抗藥性問題,所幸已發展多年的ADI也有ㄧ些解決抗藥性的對策。

 

1.    ADI是外來蛋白,所以在ADI用藥ㄧ段時間後,免疫系統會誘發ADI中和抗體縮短ADI之半衰期。

對策:以PEG包覆ADI避免被抗體中和大幅度拉長半衰期(目前ADI-PEG 20就是採行這樣的對策)。


2.    癌細胞面對營養饑餓時會啟動生存自噬(分解細胞胞器成為癌細胞必需之氨基酸,維持癌細胞的基本生存)或死亡自噬(Caspases的死亡自噬,或細胞毒性引起的非Caspases死亡自噬)

對策:讓癌細胞嚴重饑餓,並且讓死亡自噬超越生存自噬(目前以ADI-PEG 20用藥的臨床試驗發現,癌細胞在嚴重饑餓時生存自噬比例極低,反而觀察到大量的死亡自噬),必要時可以與生存自噬抑制劑奎寧聯藥。


3.    在ADI用藥ㄧ段時間後發現癌細胞的ASS表達度會提高,於是癌細胞可以自行合成精氨酸維持生存,ASS表達度提高的原因之ㄧ是癌細胞面對惡化的環境自主的調節,另ㄧ種則是透過代謝合作取得外源ASS。但這種ASS表達度提高產生的抗藥性僅見於特定癌症,並不具普遍性。


對於因為基因所造成的ASS缺乏或c-myc蛋白受損之癌細胞,則完全沒有ASS表達度提高的抗藥性問題;而透過代謝合作取得外源ASS則僅見於器官締結組織罕見的間質腫瘤。

 

對策:癌細胞ASS表達度提升前,嚴重饑餓癌細胞加速其凋亡,另外當癌細胞ASS表達度攀升時,通常其PD-L1表達度也會跟著攀升,當ADI饑餓癌細胞ㄧ段時間開始產生ASS上調之抗藥性時,可再以免疫療法PD-1抑制劑聯藥,讓免疫系統攻擊這些癌細胞、或者與其它癌症治療藥物聯藥,對這些半死不活的癌細胞補上致命一擊。


結論:
在所有關於氨基酸剝奪的癌症治療新藥開發項目中,以聚乙二醇化的ADI也就是ADI-PEG 20發展進度最快也最成熟。

 

ADI-PEG20已進行各種癌症多項臨床試驗,且數據顯示ADI-PEG20在多種癌症的治療都有不錯的療效,是ㄧ種廣效型的癌症新藥,且已有多項FDA全球臨床試驗正在進行,藥證取得只剩臨門ㄧ腳。

 

近年來又啟動與各種癌症治療的聯合用藥也都取得不錯的進展,所以ADI-PEG 20是目前以氨基酸剝奪的治癌新藥開發中臨床試驗項目最多、療效最佳、進度最快、技術最領先、最受市場矚目也最令人期待的癌症治療新藥。

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  • 訪客
  • 謝謝分享
  • 訪客
  • 謝謝你們:) 持續等候好消息~
  • 謝謝勁杵為我們帶來的好文章!

    穿夾腳拖的老黑胖 於 2017/11/28 09:18 回覆

  • 訪客
  • 又上了一課,老黑胖你寫得文,很容易看懂,謝謝你,因為自己書讀不多
  • 這是星友寫的,老黑胖只是校對一下。

    寫出來就是要給人看的啊!當然要讓大家都看得懂。

    穿夾腳拖的老黑胖 於 2017/11/28 09:17 回覆

  • 訪客
  • 是不是年底還有一次私募啊
  • 私募還有額度, 但是不能確定時間, 明年股東會前完成就行了!

    穿夾腳拖的老黑胖 於 2017/11/28 15:29 回覆

  • 訪客
  • 股東會,是2月嗎?
  • 不知道。
    今年是六月。

    穿夾腳拖的老黑胖 於 2017/11/28 23:25 回覆