這半年來,北極星非常的安靜,不知道是刻意的低調,還是有另外的原因。

 

儘管如此,安靜並不代表停滯,許多的研究和進度仍然是不斷向前,最近發表的的一些論文可作為證明。


聰明如你,應該已經發現,研究ADI-PEG 20的,已經不再是只有北極星了。在台灣,有哪個新藥,有ADI-PEG 20這樣的份量? 即便在全球,這樣的重磅藥物也不多見。

 

雖然公司默不吭聲,但是星友勁杵還是把這些進度都翻了出來,稍微彙整一下,分享給大家。

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ADI-PEG 20與兒科顱內室管膜瘤

2018年ㄧ月底,英國牛津大學出版社代表神經腫瘤學會出版的醫學論文,發表了ADI-PEG20 精氨酸消耗治療可能會使大部分兒科顱內室管膜瘤患者受益。

 

該文章原文聯結如下:

https://academic.oup.com/neuro-oncology/article-abstract/20/suppl_1/i10/4831305?redirectedFrom=fulltext

 

摘要翻譯如下:

異常細胞代謝被認為是許多癌症生長和發展中的主要事件,並且腫瘤細胞中代謝缺陷的靶向代表了新的治療機會。例如,不表達足夠水平的精氨琥珀酸合成酶-1(ASS1)或精氨琥珀酸裂合酶(ASL)的細胞對於精氨酸成為營養缺陷型並且需要外源性供應。

 

精氨酸脫氨酶(ADI-PEG20)的精氨酸剝奪目前正在成人GBM的臨床試驗中進行評估。

 

在這項研究中,我們調查了小兒顱內室管膜瘤中的精氨酸生物合成途徑,其中包括24例新鮮冷凍活檢組織和17例低通道短期細胞培養(<10)。通過甲基化特異性PCR評估ASS1和ASL的甲基化狀態,並使用實時Q-PCR分析測量基因表達水平。使用磺基羅丹明B(SRB)測定法在各個時間點測定體外室管膜細胞培養物對ADI-PEG20的應答。

 

ASS1的啟動子甲基化存在於41.5%的室管膜瘤中(17/41樣品),且甲基化與ASS1表達的下調相關(p <0.0001,Fisher精確檢驗)。

 

重要的是,在配對的活組織檢查可用的6個患者來源的細胞培養物中保持了甲基化和表達狀態。相反,ASL的甲基化在任何樣品中均未檢測到。只有在具有甲基化依賴性ASS1沉默的培養物中,用ADI-PEG20處理才能抑制室管膜細胞的增殖。

 

我們的研究結果表明,精氨酸消耗治療可能會使大部分兒科顱內室管膜瘤患者受益。

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ADI-PEG20 與化療聯合用藥

成大醫學院2018年年初發表了近兩年來關於ADI-PEG20 與化療聯合用藥之研究成果論文原文在這

 

 

摘要如下:

過去四十多年來,鉑金類抗癌化學藥物,包括順鉑(cDDP)、卡鉑(carboplatin)和奧沙利鉑(oxaliplatin),一直是治療惡性腫瘤的主要化學藥物,至今仍被廣泛使用。

 

抗藥性是治療失敗的主因,多年來儘管許多研究嘗試欲克服,此問題仍未能獲得有效解決。

 

其中一個重要的抗藥性機制, 是銅輸送蛋白 hCtr1 減少,導致減少順鉑藥物進入細胞。

 

我們先前研究發現,銅螯合劑能提升 hCtr1 表達進而克服順鉑的抗藥性,這個發現結果令人鼓舞,現已運用在臨床試驗上。由於對順鉑的抗藥 性涉及多重機制,為提升此藥物的治療效益,必須從多方面著手,且臨床上順鉑常與放射線治療合 併使用。

 

本計畫我們提出一個有潛力的新穎治療策略,操弄癌細胞內與順鉑抗藥性相關的胺基酸代謝異常,並結合奈米科技的技術,研究提升順鉑藥物在腫瘤化學及放射線治療的療效之重要議題。

 

本計畫的各項具體目標為:

1) 我們發現順鉑抗藥性細胞(cDDPR)呈現精氨酸琥珀酸合成酶1(ASS1)表達降低的狀態,ASS1 為 控制生物合成精氨酸(Arginine)的重要催化酵素,缺乏ASS1 會導致細胞內精氨酸不足而無法支持細胞生長,因此,cDDPR 細胞極依賴外源性精氨酸。

ADI-PEG20 是針對精氨酸脫亞氨酶(arginine deiminase)而研發出來的一種藥物,可以消耗外源性精氨酸而導致細胞死亡。我們發現cDDPR 細胞 對ADI-PEG20 非常敏感,肇因於順鉑會抑制ASS1 表達之故,欲進一步研究藉由消耗精氨酸來克 服順鉑抗藥性的調控機轉,本目標聚焦於DEC1, HIF-1α和c-Myc 路徑之轉錄調控機制。

 

2) 有鑑於麩醯胺酸(Glutamin)也會影響精氨酸的生合成,聯合麩醯胺酸抑制劑可影響精氨酸的代謝, 可能克服cDDPR 細胞的抗藥性,本目標為探索此策略的可行性並研究其作用機轉。

 

3) 我們已成功製備鐵鉑奈米(FePt NPs)並發現其具有促進癌細胞輻射敏感之潛力,本目標為進一步研發以鐵鉑奈米為載體攜帶ADI-PEG 20 或麩醯胺酸抑制劑等藥物,以細胞和動物實驗研究提升順鉑化學治療或合併放射治療效果的能力,並開發其相關製程與特性分析。

 

4) 探討與上述目標相關蛋白DEC1,HIF-1α,ASS1,c-Myc,GLS1 和GDH 在曾接受過順鉑化學治 療或合併放射線治療患者之腫瘤檢體的表達情形,並分析其腫瘤生物學之角色與臨床意義。

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ADI-PEG 20與肺間皮癌

在2018年2月13日,愛爾蘭都柏林舉行的英國胸科腫瘤組織(BTOG)2018年年會上,討論了ADI-PEG 20 在治療肺間皮癌令人振奮的臨床試驗:

 

影片內容說明如下:

描述:目前有大量令人興奮的間皮瘤臨床試驗,研究大型患者群的尖端治療方法。

 

在此,英國萊斯特萊斯特NHS信託基金會大學醫院院長Fennell博士討論了英國正在運行或正在參與的關鍵間皮瘤試驗。

 

Finnell教授介紹了第三階段CheckMate 743試驗(NCT02899299):在前線設置雙重免疫治療(nivolumab和ipilimumab)、ADI-PEG 20用於惡性胸膜間皮瘤(MPM)患者的II / III期全球ATOMIC試驗(NCT02709512)、和針對MPM的間皮瘤分層治療(MiST)的國際總括研究,這將是第一個評估平行對分子靶向方法的反應的活性和遺傳基礎的研究。

 

視頻是在愛爾蘭都柏林舉行的英國胸科腫瘤組織(BTOG)2018年年會上錄製的。

 

英文原稿:

There is currently an array of exciting clinical trials for mesothelioma, investigating cutting-edge treatments in large patient groups. Here, Dean Fennell, PhD, FRCP, of University Hospitals of Leicester NHS Trust, Leicester, UK, discusses the key mesothelioma trials that the UK is running or taking part in. Prof. Fennell covers the Phase III CheckMate 743 trial (NCT02899299) of double immunotherapy (nivolumab and ipilimumab) in the frontline setting; the Phase II/III global ATOMIC trial (NCT02709512) of ADI-PEG 20 for patients with malignant pleural mesothelioma (MPM); and the international umbrella study of Mesothelioma Stratified Therapy (MiST) for MPM, which will be the first study to evaluate the activity and genetic basis of response to molecularly targeted approaches in parallel. This video was recorded at the British Thoracic Oncology Group (BTOG) Annual Conference 2018, held in Dublin, Ireland.

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ADI-PEG20 與肉瘤

華盛頓大學 醫學專家B. Van Tine 在2018年3月6日於法國巴黎舉行的TAT 2018會議(International Congress on Targeted Anticancer Therapies)發表關於ADI-PEG 20 治療肉瘤的最新進展。

 

全文摘要翻譯如下:

精氨酸琥珀酸合成酶1(ASS1)在約90%的肉瘤中沉默。該尿素循環酶的缺失導致細胞依賴細胞外精氨酸來繼續細胞生長和增殖。)肉瘤細胞發生自噬,增加谷氨酰胺依賴性並發生生長停滯。

 

為了鑑定由精氨酸剝奪誘導自噬引起的潛在可利用的合成致死靶點,我們研究了由聚乙二醇化精氨酸脫亞胺酶(ADI-PEG 20)處理導致精氨酸剝奪導致的代謝改變。進行質譜分析,發現由PHGDH上調引起的葡萄糖引起的絲氨酸生物合成水平顯著增加。當與ADI-PEG20處理配對時,抑制絲氨酸代謝導致顯著的細胞死亡。

 

最近的研究顯示了絲氨酸生物學在癌症中的重要性,以及新一代小分子PHGDH抑製劑對絲氨酸生物合成中的限速酶的影響,這種新鑑定的合成致死性證明是ASS1缺陷型肉瘤的可利用治療選擇。


http://oncologypro.esmo.org/Meeting-Resources/TAT-2018-Targeted-Anticancer-Therapies/Metabolic-Consequences-of-Arginine-Deprivation-in-ASS1-Deficient-Cancers

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2018年四月於美國癌症研究協會AACR年會論文發表

由邁阿密大學及德克薩斯大學安德森癌症醫學中心專家群合作研究關於ADI-PEG 20 與免疫療法檢查點抑制劑聯藥的可行性。

 

本研究以黑色素瘤為標的,臨床試驗證實ADI-PEG 20 的精氨酸剝奪將會提昇腫瘤細胞PD-L1的表達度。

 

研究數據顯示ADI-PEG20 與PD-L1免疫檢查點抑制劑聯藥對於黑色素瘤的治療是有益的。

 

本研究成果將於2018年四月於美國癌症研究協會AACR年會論文發表。論文摘要已先公佈在網路上。

 

論文摘要翻譯如下,先睹為快:

雖然用BRAF / MEK抑製劑治療代表了80%有效率的黑色素瘤的突破,但經常會發生復發。

 

用免疫檢查點抑製劑進行挽救治療可獲得40%的緩解率,但通常應答時間長且不適合侵襲性疾病。

 

在本報告中,我們調查了一種新的方式來改善黑色素瘤的治療結果。

 

我們以前已經表明,BRAF抑製劑耐藥(BR)和BRAF和MEK耐藥(BMR)合併用藥會使黑色素瘤相較於其親代細胞表達較低水平的精氨琥珀酸合成酶(ASS1-)。因此用聚乙二醇化精氨酸脫亞胺酶(來自Polaris Inc的ADI-PEG20)處理,可將精氨酸(Arg)降解成瓜氨酸可導致腫瘤生長抑制和腫瘤細胞死亡。

 

由於目前關於ADI對免疫檢查點抑製劑配體PD-L-1的作用尚不清楚,在這份報告中,我們將研究親本細胞以及它們各自的BR和BMR細胞、BRAF野生型細胞在以ADI作精氨酸剝奪後的PD-L1基因表達。

 

我們通過流式細胞術分析PD-L1表達以及4對黑素瘤細胞(A2058,A375,Mel1220和UACC62)及其BR和BMR對應物的免疫路徑。

 

我們的結果顯示BMR和BR細胞中PD-L1表達增加5-20%。與BR細胞相比,BMR細胞顯示更高的水平(5-10%)。 A2058中發現BR和BMR細胞顯示最高的增長水平。

 

有趣的是,已知這種細胞系在精氨酸缺乏時具有可誘導的ASS。在ADI-PEG20治療後,誘導可以在72小時發現。

 

接下來,我們用ADI-PEG20處理這組細胞系三天,並評估PD-L1表達。結果顯示PD-L1表達在親本細胞中略微增加(<5%),但在BR和BMR細胞(10-20%)中增加更多。

 

有趣的是,對ADI-PEG20具有高水平ASS表達的細胞系A-2058R表達最高量的PD-L1(約高50倍)。

 

相比之下,與其親代細胞相比,ASS轉染的細胞系(A2058ass,A375ass,Mel1220ass)顯示PD-L1無變化。

 

這表明ASS不影響PD-L1表達,然而,Arg剝奪是影響腫瘤細胞PD-L1表達的因素。

 

我們還發現從BRAF和MEK抑製劑失敗的患者獲得的腫瘤樣品可使PD-L1表達增加。

 

另一方面,具有野生型BRAF和低ASS表達的黑色素瘤細胞(一種細胞系和5種原代培養物)在ADI-PEG 20處理後表現出可變量的PD-L1表達,並略微增加。

 

在這些細胞系組中與mTOR活性或pERK與PD-L1表達無關。涉及HIF1α的機制正在研究中。

 

總體而言,我們的數據表明,與ADI-PEG 20和PD-L1抑製劑聯合應用對BR和BMR患者應該是有益的。

 

 

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穿夾腳拖的老黑胖子

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  • 訪客
  • 太令人振奮期待了
  • 訪客
  • 謝謝版主及整理文章的星友
  • 訪客
  • 謝謝黑胖大

    近期股價走勢:有點像壓低吃貨的現像
  • 訪客
  • 期盼早日開花結果! 謝謝您喔!!
  • 訪客
  • 實驗越多,成功的機會就越多。不會因為一個實驗失敗就完蛋
  • 天天
  • 或者是
    大事件前的緘默期??? (被要求的)
  • 訪客
  • 第一個內容是增加一個適應症的可能
    第二、四個之前已知 而現在正式出論文了
  • 訪客
  • 是第二、五非二、四
    前面寫錯
    第三應是目前參與肺間皮癌臨床醫院的某個論文
    而第四個最特別 是針對肉瘤癌做的研究
    不知以上理解是否有誤?
  • 不遠矣!

    穿夾腳拖的老黑胖 於 2018/03/19 15:39 回覆