不囉嗦,趕快來欣賞星友"勁杵"的新文章。

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最近必富網有網友提到香港理工大學發展了另外ㄧ種耗解精氨酸的抗癌藥物BCA-PEG 20,但ㄧ些關於該藥與ADI-PEG 20的比較討論有很多錯誤,玆將BCA-PEG 20與ADI-PEG 20的比較分析如下:

 

1.    BCA-PEG 20是採用精氨酸水解酶(Arginase 以下簡稱ARG)來耗解精氨酸;而ADI-PEG 20是採用精氨酸脫亞胺酶(ADI)來耗解精氨酸,這兩種方法會產生不同的作用,細節容後再述。

 

2.    精氨酸水解酶 (ARG) 雖是人體內本然就會產生,但BCA-PEG 20之ARG的蛋白構造與人體產生的ARG不同,所以與ADIㄧ樣都會有免疫原性,都會誘發免疫系統產生中和抗體,造成藥物半衰期縮短。

因此,兩者都採取聚乙二醇化的PEG 20來包覆,以延長藥物之半衰期。BCA-PEG 20參考了ADI-PEG 20的成功作法,ㄧ樣選擇PEG 20來進行聚乙二醇化。

 

3.    然而,聚乙二醇化的PEG 20包覆在藥物設計與量產是個極為關鍵且有門檻的技術,它會影響藥物的半衰期與療效。
ADI-PEG 20在聚乙二醇化的PEG 20包覆技術早已取得多項專利,並早已成功的實現在大量製造品質穩定藥劑的生產技術上,而BCA-PEG 20聚乙二醇化的包覆設計,目前還是學術界實驗室的研發階段。

 

4.    所謂BCA-PEG 20適用於對ADI有抗藥性的癌症治療,這是因為BCA的免疫原性與ADI不同,因此已經具有ADI抗體的患者(已經使用ADI治療ㄧ段時間的患者)不會對BCA產生抗藥性。

然而,使用BCA-PEG 20治療ㄧ段時間後,其免疫原性ㄧ樣會誘發BCA的中和抗體對BCA-PEG 20產生抗藥性,這是所有生物蛋白藥(只要是外來蛋白都具免疫原性)都會有的現象。

針對抗藥性問題,北極星的策略是發展出更強鍵結的PEG 20包覆技術來延緩免疫系統誘發ADI中和抗體的時間,大幅提昇藥物半衰期,在中和抗體誘發前有足夠的時間餓死癌細胞;對於已經使用第一代ADI而產生抗藥性的患者,ADI-PEG 20開發與第一代免疫原性不同的ADI,因而可以繼續治療不會受第一代ADI的抗藥性影響療效。而目前BCA-PEG 20還沒有關於這問題解決的具體方案。

 

5.    BCA-PEG 20最具特色的部份是它的ARG是透過一種生長在極高溫度泉水的芽孢桿菌產出,因此其ARG具有較佳的耐熱性。

然而,ARG的耐熱性是否可以引伸為量產藥劑時其貯存運送可在常溫進行恐怕還言之過早,因為BCA-PEG 20還沒有真正面對藥劑量產時為了維持藥劑效能、穩定品質的貯存運送問題。

 

6.    BCA-PEG 20所謂的療效是基於學術界實驗室有限的體外及動物實驗,還有就是引用ADI對耗解精氨酸對很多癌症的療效。BCA-PEG 20目前還缺乏真正臨床試驗的數據,學術文獻發表也極為有限。

而ADI-PEG 20十多年來已經與多家國際級醫學中心合作完成超過ㄧ千名癌患的臨床試驗,並在重量級醫學期刊或會議發表超過百篇的試驗成果論文,並且有至少兩個項目已經在進行FDA 2/3期關鍵臨床試驗。

癌症新藥的開發要投入龐大的資金,要經過漫長的過程,BCA-PEG 20目前僅處於學術界實驗室研發階段。而ADI-PEG 20已走過近20年的新藥開發過程,距離完成商業量產的實現,只剩最後ㄧ哩。

 


最後,我們要談談ARG、ADI藥理作用的根本不同。


除了北極星的ADI-PEG 20以外,以ARG耗解精氨酸來治療癌症的作法,香港理大並非首創。


有家公司 Angles 開發了ㄧ個補充 ARG 的藥劑 AEB1102 來治療「ARG缺乏症」的遺傳疾病,由於 ARG 可以分解精氨酸,該公司宣稱 AEB1102 也可耗盡血液精氨酸來饑餓癌細胞。

 

然而,AEB1102在癌症治療領域並沒有引起太大的矚目,主要原因就是免疫細胞的精氨酸供應量會影響免疫系統之活性。

 

AEB1102 的問題就是它雖然可以降解血液裡的精氨酸來饑餓癌細胞,但是因為 AEB1102 把精氨酸分解成鳥氨酸,而鳥氨酸卻無法在人體細胞裡很有效率的直接再度合成精氨酸,因此反而會降低免疫系統之活性。


ARG會將精氨酸分解成鳥氨酸與尿素,而鳥氨酸要再度合成精氨酸,必需透過肝臟粒腺體先合成瓜氨酸。由於代謝耗損及在肝臟加工,這會導致很大一部分的精氨酸在代謝過程中流失,因此免疫細胞所需之精氨酸供應率必然下降,從而降低免疫T細胞之活性,同時身體裡的正常細胞也會因為精氨酸供應率下降而有負面影響。


若是用 ARG 耗盡精氨酸來饑餓癌細胞,則同時也會減弱免疫系統之活性,「好人、壞人都受傷」。


而ADI是將血液裡的精氨酸分解成瓜氨酸,而且會讓血液裡瓜氨酸濃度是平常的數十倍。由於瓜氨酸可在細胞內透過ASS酶、ASL酶直接合成精氨酸,不必再經由數道尿素循環程序及經過肝臟處理,因此身體裡所有的正常細胞都不會受影響。


因此雖然血液裡精氨酸濃度下降了,但免疫細胞及所有正常細胞之精氨酸供應率並不會下降,甚至會提升。此外,ADI-PEG 20還能消除免疫抑制細胞之聚積。


因此整體來說,ADI-PEG 20 分解了血液裡的精氨酸,卻無損或增加於免疫細胞或其它正常細胞內循環之精氨酸供應,加上消除免疫抑制細胞聚積,於是免疫T細胞的活性也就被提昇了。


ADI-PEG 20耗盡血液裡的精氨酸,而這些缺乏ASS酶的癌細胞(90%癌細胞缺乏ASS)就會因為無法自行合成精氨酸而餓死,但對於正常細胞及免疫細胞,因為有ASS酶可以在細胞裡合成精氨酸所以這精氨酸的供應無虞並且能將免疫系統之活性提昇,這結果讓「好人得利、壞人受傷」。


所以,同樣是耗解精氨酸,ARG與ADI的藥理作用卻不同,考量對免疫系統活性之影響及上述關於兩者的比較說明,個人認為ADI-PEG 20在耗解精氨酸饑餓癌細胞的藥理作用上比BCA-PEG 20的作法更具有優勢。

 

ADI 治癌神奇新藥
血液精氨酸全耗掉
癌細胞饑餓死翹翹
瓜氨酸變成新原料
重組精氨酸仍達標
免疫 T 細胞更活躍

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很久以前,在早期的星友群組裡,就曾經討論過香港理工大學發展的BCA-PEG 20,當時很快就達成了一個共識:「ADI-PEG 20 與 BCA-PEG 20降解精氨酸後的產物不同,理論上BCA-PEG 20 無法與ADI-PEG 20相提並論;而且,由於BCA-PEG 20還在研發的非常早期,所以就算BCA-PEG 20最終能掀起一點點小波浪,那也應該也是很久很久以後的事情了。」

 

有了這樣的結論,BCA-PEG 20 很快就被我們拋到了腦後。

 

這次,很感謝有學藝不精的人把 BCA-PEG 20 又翻了出來當作打擊北極星的武器,而引出了"勁杵"這麼精闢的解析,讓老黑胖子又有機會複習了一次忘記 BCA-PEG 20 的原因。

 

老黑胖子一向主張對於對於不同的意見一定要多一些包容。因為,真相一定會在反覆的討論中愈來愈清晰地呈現出來。這篇ADI-PEG 20與BCA-PEG 20就很完美的詮釋了老黑胖子的這個觀點。不是嗎?

 

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